Nos expertises en néphrologie

Par le Dr Vanhomwegen Charlotte

_Néphrologue 

Quand j’ai commencé ma thèse, je savais que je voulais travailler dans le domaine de la transplantation. C’est un champ qui m’a toujours fascinée, à la fois très technique et profondément humain. Mon chef m’avait proposé plusieurs sujets déjà bien balisés, mais j’avais envie de construire quelque chose à partir de rien — de partir, comme on dit, « from scratch ». Je voulais poser mes propres hypothèses, créer mes outils, comprendre un pan de la réponse immunitaire encore inexploré : la partie dite non neutralisante de la réponse humorale, c’est-à-dire le rôle des anticorps qui ne neutralisent pas directement un virus, mais peuvent néanmoins influencer son évolution et celle du greffon.

Quand je suis arrivée dans le laboratoire, j’avais la chance de disposer d’une belle infrastructure et de machines performantes, mais tout était à développer. Il a fallu concevoir un panel d’antigènes, tester, recommencer, ajuster. Beaucoup d’essais-erreurs, de bricolages, de nuits à chercher pourquoi une expérience ne donnait rien. Mais petit à petit, le protocole s’est construit. Aujourd’hui, ma méthode est au point : nous avons un panel robuste, une technique fiable, et la capacité de tester plusieurs milliers d’échantillons en parallèle. C’est une vraie satisfaction. Nous avons même établi une collaboration avec une équipe à Strasbourg : j’ai envoyé mes échantillons pour analyse de neutralisation, et eux nous enverront les leurs pour que nous appliquions notre propre technique, le Luminex. Ce type d’échange est précieux : il permet de valider nos résultats et d’enrichir nos modèles.

Concrètement, mon travail porte sur les anticorps dirigés contre le BK virus, chez les patients transplantés rénaux. Ce virus est en réalité très commun : environ 95 % de la population l’a déjà rencontré dans l’enfance. Il reste ensuite « endormi » dans les reins, sans provoquer de symptômes. Chez les personnes en bonne santé, il ne se réactive jamais. Mais en cas de transplantation rénale, tout change. Le virus du donneur, présent dans le rein greffé, peut se réveiller dans le corps du receveur, surtout quand le système immunitaire est affaibli par les traitements anti-rejet.

Dans la majorité des cas, cette réactivation est bénigne : le virus est excrété dans les urines sans causer de dégâts. Mais dans environ 15 % des cas, elle entraîne une néphropathie au BK virus — c’est-à-dire une infection virale du greffon, avec destruction progressive du tissu rénal. Et là, le pronostic est lourd : entre 20 et 40 % de pertes de greffon dans l’année qui suit. Imaginez : une personne greffée depuis quelques mois seulement doit retourner en dialyse alors que, sans complication, une greffe peut durer quinze ans.

C’est pour mieux comprendre et prévenir ce scénario que j’ai orienté ma recherche. On sait déjà que certains anticorps, dits neutralisants, jouent un rôle protecteur : plus leur taux est élevé au moment de la greffe, plus le risque de réactivation du virus est faible. Mais cela ne suffit pas à tout expliquer. Deux patients peuvent avoir le même niveau d’anticorps neutralisants, et pourtant l’un fera une néphropathie, pas l’autre. Il manquait donc une partie du puzzle.

C’est là qu’intervient ma recherche : explorer la réponse humorale non neutralisante, c’est-à-dire tous les anticorps qui ciblent d’autres parties du virus que sa surface. Si on imagine le virus comme une petite sphère, les anticorps neutralisants s’attaquent à son enveloppe externe, empêchant son entrée dans les cellules. Mais les anticorps non neutralisants, eux, peuvent aussi se fixer sur des protéines internes du virus — il y en a six au total — et interagir avec d’autres acteurs du système immunitaire, comme les macrophages, les neutrophiles, les cellules NK ou le complément. Ces interactions passent par une zone particulière de l’anticorps, appelée le fragment Fc, qui sert de « clé de contact » avec ces cellules.

Ce mécanisme peut contribuer à l’élimination du virus, mais aussi, potentiellement, à une inflammation délétère du greffon. En réalité, on ne sait pas encore dans quel sens penche la balance : protecteur ou pathologique. C’est précisément ce que j’essaie d’éclairer.

J’ai donc mesuré, chez les patients transplantés, les différents types d’anticorps (IgA, IgM, IgG) et leurs sous-classes (notamment les IgG1 et IgG3, les plus actives sur le plan fonctionnel), à plusieurs moments clés : au moment de la greffe, puis trois mois et un an après.

Ce que j’ai observé, c’est qu’à la transplantation (temps zéro), les patients qui ne développeront ni virurie ni néphropathie au BK ont des taux d’IgG1 et d’IgG3 plus élevés contre la protéine principale du virus (VP1) que ceux qui feront plus tard la maladie. Ils présentent aussi une meilleure capacité de liaison aux trois récepteurs Fc impliqués dans la réponse immunitaire innée — ceux des neutrophiles, des macrophages et des cellules NK. Autrement dit, leur système immunitaire est déjà prêt à réagir efficacement, même sans « neutraliser » directement le virus.

Un an après, en revanche, le profil change complètement : chez les patients qui ont développé une néphropathie, on observe une élévation des anticorps, mais dirigée cette fois contre des protéines internes du virus (comme le grand T antigène et le petit t antigène). Ce profil tardif, très différent, suggère une réponse plus inflammatoire, peut-être même pathologique. C’est une piste que nous creusons maintenant dans une deuxième phase du projet.

J’ai eu l’occasion de présenter ces résultats au congrès de la Société française de néphrologie, dialyse et transplantation, un rendez-vous très important pour notre communauté. Ce fut un moment fort : voir cette recherche, née d’un tableau blanc et de beaucoup d’essais infructueux, devenir un projet reconnu.

Le but, au fond, est simple : prévoir le risque. Aujourd’hui, quand une réactivation du BK survient, le seul moyen d’agir est de réduire les traitements immunosuppresseurs. Cela peut aider à contrôler le virus, mais au prix d’un risque de rejet du greffon. Si nous pouvions, grâce à un modèle basé sur les anticorps, identifier dès le départ les patients les plus vulnérables, nous pourrions ajuster leur suivi, doser leur immunosuppression plus finement, et éviter bien des complications.

L’un des avantages majeurs de ma méthode, c’est qu’elle repose sur le Luminex, une technologie rapide et déjà utilisée dans de nombreux laboratoires hospitaliers. Si nous démontrons qu’elle est aussi fiable que les tests de neutralisation, elle pourrait facilement être intégrée en routine, ouvrant la voie à une médecine prédictive et personnalisée.

Je n’ai pas la prétention de révolutionner la transplantation à moi seule. Mais si ma recherche peut apporter une pièce supplémentaire au puzzle, contribuer à mieux comprendre cette interaction complexe entre virus et système immunitaire, et surtout prévenir la perte de greffons, alors ce sera déjà une grande avancée. C’est un travail de longue haleine, qui demande patience et persévérance, mais je crois profondément qu’il pourra, à terme, améliorer la vie des patients transplantés.

Rien de tout cela n’aurait été possible sans le soutien financier du Fonds Erasme et du FNRS. Sans cette bourse, je n’aurais pas pu acquérir les réactifs nécessaires ni disposer d’un panel aussi large, capable d’étudier l’ensemble des protéines du virus. J’aurais probablement dû restreindre mes analyses et nous serions probablement passés à côté des découvertes que nous faisons aujourd’hui.

Dr Tess Van Meerhaeghe

_Néphrologue

Chaque année, des milliers de patients bénéficient d’une greffe d’organe qui améliore considérablement leur qualité et leur espérance de vie. Pour éviter le rejet du greffon, ils doivent cependant prendre à vie des médicaments immunosuppresseurs. Or, cette immunosuppression chronique fragilise leur système immunitaire et les expose à un risque bien plus élevé de développer certains cancers, en particulier des cancers de la peau, parfois jusqu’à cent fois plus fréquents que dans la population générale. Et ces cancers sont souvent plus agressifs, avec davantage de métastases et une mortalité accrue.

C’est dans ce contexte que ma recherche a vu le jour. En 2019, alors que je débutais ma carrière, j’ai été confrontée à deux patients transplantés du rein atteints d’un cancer avancé. Ils étaient placés en soins palliatifs parce qu’il n’existait plus aucune option thérapeutique. C’était une période où l’on observait pourtant des résultats spectaculaires avec les nouveaux traitements d’immunothérapie – les inhibiteurs des points de contrôle – chez les patients non greffés. Ces médicaments ne détruisent pas directement les cellules tumorales comme le font la chimiothérapie ou la radiothérapie, mais réactivent le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et combatte les cellules cancéreuses. Cette réactivation représente une promesse thérapeutique immense, mais elle pose un dilemme majeur chez les patients greffés : si l’on réveille leur immunité pour attaquer le cancer, on risque aussi de provoquer le rejet de l’organe greffé.

C’est de ce dilemme qu’est née notre hypothèse de recherche : et si l’on parvenait à comprendre ce rejet immunologique, à le prédire, voire à le contrôler ? Et si, au lieu d’exclure ces patients des études cliniques par principe de précaution, on leur donnait une chance d’accéder à ces traitements innovants ? Nous avons donc mis en place un registre et une biobanque pour suivre de manière prospective les patients transplantés du rein atteints de cancer et traités par inhibiteurs des points de contrôle. Nous analysons leurs échantillons biologiques – sang, urines, tissus tumoraux ou du greffon – pour mieux comprendre ce qui déclenche un rejet, et comment cela interagit avec la réponse au traitement.

Aujourd’hui, les résultats que nous observons sont porteurs d’espoir. Oui, il y a un risque de rejet dans environ 25 % des cas. Mais 50 % des patients répondent pleinement au traitement, avec une rémission complète du cancer, alors qu’ils étaient considérés comme en fin de parcours. Cela change profondément notre manière de voir les choses : il ne s’agit plus de choisir entre préserver l’organe ou traiter le cancer, mais de réfléchir à comment ajuster les traitements, anticiper les effets indésirables, accompagner les patients de façon plus fine et plus individualisée. Dans le cas d’une greffe rénale, le risque de rejet est plus "gérable", car le recours à la dialyse reste possible. Cela nous permet de commencer par cette population avant, peut-être un jour, d’envisager une extension aux greffes d’organes vitaux comme le cœur, les poumons ou le foie, où les marges de manœuvre sont plus réduites.

Cette recherche, que je mène en lien étroit avec le Centre de recherche en transplantation et immunologie (CR2TI) de Nantes, bénéficie du soutien précieux du Fonds Erasme. Il me permet de dégager du temps scientifique, d’accéder à des techniques de pointe, et de financer des déplacements essentiels dans le cadre de notre collaboration. Ce projet me tient profondément à cœur, car il ne s’agit pas seulement de science ou de médecine de pointe : il s’agit de justice thérapeutique. Il s’agit de ne pas laisser de côté des patients complexes au prétexte qu’ils ne rentrent pas dans les cases des grands essais cliniques. Il s’agit de leur redonner une chance, même quand tout semblait perdu.

Par le Pr Alain Le Moine

_{Chef de service de néphrologie}

C’est une question légitime et la réponse est simple. À l’H.U.B-Erasme, nous disposons d’une véritable palette d’experts : une équipe jeune d’une quinzaine de spécialistes. Cette jeunesse est une force : nous sommes au fait des toutes dernières avancées en néphrologie clinique. Notre priorité absolue est de retarder au maximum l’évolution de la maladie rénale chronique pour éviter, autant que possible, le recours aux techniques d’épuration extra-rénale, qu’il s’agisse de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse.

Mais si ces techniques deviennent nécessaires, nous les abordons avec un concept central : l’autonomie du patient. Notre équipe est jeune ; ces médecins savent ce que signifie vouloir travailler, être libre, avoir une famille et des occupations au-delà de la maladie. L’objectif est de permettre au patient de gagner sa vie et de se soigner avec un maximum de liberté.

Notre équipe compte également des experts de premier plan en transplantation rénale. Ils ont l’habitude de gérer des situations particulièrement complexes : patients hyperimmunisés ou souffrant de pathologies lourdes associées, comme le cancer. Greffer un patient atteint d'un cancer nécessite de gérer une immunosuppression délicate ; c’est là que notre technicité prend tout son sens.

Cette expertise s’appuie sur une recherche académique foisonnante. Aujourd’hui, une dizaine de thèses de doctorat sont en cours dans le service. Presque tous nos jeunes médecins préparent une thèse pour valider leur démarche et se questionner sans cesse sur les meilleures options possibles. Leur but ultime ? Rendre les patients plus libres, en meilleure santé et, finalement, joyeux.

En effet, le bien-être du patient est aussi central en néphrologie et nous pouvons être fiers de notre degré d’humanité. Le médecin n’est pas seul : dans les équipes de dialyse, et particulièrement pour la dialyse à domicile, les infirmières sont totalement dédiées aux patients. Ce sont des soins de longue durée, des patients chroniques que nous apprenons à connaître intimement.

C’est une médecine de liens. Nous suivons des parcours de vie complets : de la maladie chronique à la dialyse, puis vers la transplantation, et parfois un retour en dialyse si le transplant fatigue. C’est une vie partagée jusqu’au bout. Il m’arrive croiser dans la rue des patients que je suis depuis 30 ou 40 ans. Cela crée un lien humain d’une profondeur exceptionnelle.

Nous cherchons aussi à aller toujours plus loin, nos pistes d’amélioration sont nombreuses et se concrétisent à travers nos collaborations avec les laboratoires, notamment l’EPIV du Professeur Arnaud Marchand. Nos thésards collaborent avec des centres américains et français pour mener des travaux publiés dans les meilleures revues internationales. Et nous collaborons aussi avec le Pr Stanislas Goriely de l’ULB

Nous cherchons aujourd'hui des solutions à des questions qui n'en ont pas encore en médecine comme la protection contre les infections, à savoir comment mieux protéger nos transplantés de la grippe, du Covid, ou de virus plus spécifiques comme le BK virus ou le CMV (cytomégalovirus). Deux thèses ont d’ailleurs déjà été consacrées au Covid.
Nous nous penchons aussi sur l’optimisation du greffon pour répondre à la question : comment mieux compatibiliser les patients pour augmenter la durée de vie du rein greffé.

Enfin, le défi du cancer chez les patients greffés rénaux est aussi un axe de recherche majeur. Le travail de thèse du Docteur Tess Van Meerhaeghe est ici crucial. https://fondserasme.org/fr/actualites/offrir-une-nouvelle-chance-aux-patients-transplantes-atteints-de-cancer-une-recherche

Elle étudie les "immuno-checkpoint inhibitors". Ces traitements de pointe contre le cancer stimulent l'immunité, ce qui est risqué pour un greffé car cela peut provoquer un rejet. Pourtant, la transplantation et les immunosuppresseurs augmentent de 100 à 200 fois le risque de certains cancers cutanés métastatiques. Pouvoir utiliser ces médicaments — souvent les seuls efficaces — sans perdre le greffon est un enjeu majeur. Tess travaille à comprendre comment nous pourrions, chez au moins un patient sur deux, recourir à ces traitements indispensables pour une médecine de qualité.

En définitive, c'est cette alliance entre recherche de pointe, expertise techinque et profonde humanité qui fait l'ADN de notre service à l’H.U.B-Erasme.